遗传变异的选择可以基于生物学原理。研究者通常选择那些已知与特定生物路径或代谢过程相关的遗传变异。例如，研究咖啡因摄入量时，可以选择与咖啡因代谢相关的基因变异（如CYP1A2基因的SNP）。

另一种策略是基于与暴露因素相关的所有独立遗传变异的选择，而不考虑其具体的生物学功能。GWAS可以在全基因组范围内筛选出与特定性状或暴露因素相关的遗传变异。例如，从GWAS中识别出与体重指数（BMI）相关的SNP用于研究BMI与疾病的因果关系。